心肌植物食物纤维化是大量心血管病症不当继发性的关键的问题，当前没有可以而对成植物食物纤维组织细胞的有奇效方法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不仅能阐释了心肌玻纤化的新款患病考核机制，还发觉打了个款已新批药材的新的用途，为这一项数学难题引发了打破性彻底解决设计。

探析毕竟

01、核心内容靶点

SNO-PKM2在心肌仟维化中特异形身高

研究通过S-亚硝基化体现球氨基酸组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高呈现于CFs、心肌血细胞中未检查到，成為重要深入分析关键字。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，印证NO是表达来自。该遇到初次厘清SNO-PKM2是心肌氯纶化的特喜欢的人表达核蛋白，为制度化探索修改管理处靶点。

图1 SNO-PKM2在灵魂弹性纤维化阶段中偏高

02、掩盖位点

Cys49和Cys326是要点职能位点

经由液质色谱-结合质谱剖析，精准定位鉴定结论PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO表现重点位点。性能核实展示，孤独内源性PKM2后，经由表现Cys49/326S双变动体（MUT）可充分阻挡AngII帮助的SNO-PKM2提升，并抑制性CFs激发标识物α-SMA表现，且不影响力基线程序下PKM2的四聚化和酶催化活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化發生在Cys49/326位点

03效果反应

SNO-PKM2减缓PKM2亲水性能够CFs系统激活

组成研究界面显示Cys49和Cys326应用于PKM2催化反应组成域，绘制后会直接变低PKM2酶可溶性，毁损其高可溶性四聚体组成（双变异体可可以恢复）。模块上，SNO-PKM2能够 限制PKM2，导至糖酵解阻挠、磷酸戊糖经由刺激启动的分泌重语言编程，此外导至线粒体耗氧率变低、ROS增加、膜电势丢弃，结果是促进CFs繁衍及向肌成仟维血细胞分裂。心衰客户心肌组织安排中PK酶可溶性不错压低供体，核实了上述模块增加。

图3 SNO-PKM2驱动大脑成化学仟维癌受损细胞向肌成化学仟维癌受损细胞分裂

04、氧分子规则

GSN依赖症前提条件驱动程序线粒体导致过度分化

凭借免疫抗体共沉积搭配质谱研究，选择出与PKM2相互之间角色的凝溶胶球球蛋白（GSN）为层面下面碳原子。实验英文得知，AngII热血后，PKM2与GSN搭配弱化，GSN与扭矩涉及球球蛋白1（DRP1）搭配改善。考核机制上，SNO-PKM2凭借大大减少PKM2四聚化，挥发GSN，促进会DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体转运公司，可能会导致线粒体过多裂开，结果是重置CFs。敲低GSN或压制CaMKII可抑制该整个过程，大逆转钎维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依赖关系性形式介导DRP1的线粒体转位

5、身体内部验正

PKM2敲除严重玻璃纤维化，突变的体可整救

整合CFs非特异朋友PKM2因素性敲除（cKO）小鼠，TAC动手手术表明：cKO小鼠心房膨胀/舒张特点发生变化（EF、FS削减，E/E’提升），心肌肥大、胶原基性岩相关系数不断增加，声明CFs中PKM2缺位减少仟维化。向cKO小鼠转染SNO抗击型PKM2双突变率体后，上面病检表型均相关系数逆袭，而转染野外型PKM2无该功能，互相心肌组织结构中SNO-PKM2水准、线粒体分裂主义程度较恢复过来没问题。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠遭受心理肥大和心理黏胶纤维化

06、缓解提升空间

mitapivat药量忽略性缓和纤维素化

身上测试室显现，mitapivat的用药量依懒性增大PKM2生物，下降化学仟维化圆形标志物抒发；身上测试室中，TAC小鼠接受mitapivat（10/50mg/kg，每日任务几次）后，小心肝性能、心肌肥大及化学仟维化均特殊改善（P<0.0001），高的用药量有利于EF、FS更加接近一切正常水准。然而，mitapivat颇具防治（TAC后再次给药）和调理（TAC后2周给药）效用，且无清晰肝肺肾副效用。

图6 mitapivat预净化处理改善了TAC诱发的心肌玻纤化和心血衰弱

内容工作小结

本研发本次证明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌人造仟维化”的完正原则：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化绘制，采用缓和其灵活性与四聚化、串扰GSN互不用途，动力DRP1介导的线粒体过于裂开，之后刺激启动开通CFs。PKM2刺激启动开通剂（尤其要是mitapivat）可中医某病理信号通路，可行改善人造仟维化。mitapivat已将建临床药学实践软件应用，健康危险系数确定，有机会很快积极推进至心肌人造仟维化临床药学实践研发，为这样不足靶向药物手术治疗的问题打造新方式。

拜谱总结

该研究探讨首轮表明SNO-PKM2（Cys49/326位点）确认GSN-DRP1通道驱动程序线粒体过度的分列，进而启用心肌成植物弹性食物纤维細胞激发心肌植物弹性食物纤维化；FDA将建用药mitapivat可确认启用PKM2恰恰能阻隔该通道，为心肌植物弹性食物纤维化可以提供新开展方法。

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参阅期刊论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.