去势减缓性前例腺癌（CRPC）是前例腺癌进况的终末时期，其一般驱动器元素为雄雌激素蛋白激酶（AR）走势径路再修改密码。AR走势抑止剂（如恩杂鲁胺）虽能是暂时性抑止CRPC进况，但耐药性率高，已然为临床研究进行治疗的目标疑难问题。

2025年10月23日，华中大专/山大齐鲁/江苏大专合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探析数据

01.几组学研究设定ZDHHC2为要素细胞因子

蛋清组、脂质组、棕榈酰化表达组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能助CRPC癌细胞在恩杂鲁胺诊疗后的存活率

02.ZDHHC2的转录调空

经过ChIP-Atlas出现FOXA1、AR等也许干预ZDHHC2，ChIP-seq展现FOXA1在ZDHHC2开启子的摧毁率为为显著增高，而AR无区别（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均为为显著减少ZDHHC2的mRNA及淀粉酶品质（图2E-H），过形容FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需融合TET2才可干预ZDHHC2，且TET2功能不依赖性其酶活（图2K-L）；且出现FOXA1/CXXC5/TET2包覆物经过改善ZDHHC2开启子区H3K27ac品质，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC组织中，ZDHHC2染色体的转录能力调整

03.ZDHHC2经过能够抑制铁牺牲力促耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2组织细胞系核淀粉酶组出现，铁去世者重要性动力组织细胞系因子ACSL4取得上浮（图3C），脂质组出现脂质产生失常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1处里（ZDHHC2限药物溶液剂）可取得添加CRPC组织细胞系核的脂质过硫化技术、MDA含铁、脂质ROS，削减组织细胞系核活下来（图3H-J）；ZDHHC2过理解可降以上所述铁去世者方面，形成线粒形体态（图3K-L）；铁去世者限药物溶液剂（Lip-1）可减弱恩杂鲁胺对太敏感CDX建模 的抑瘤成果，證明铁去世者是恩杂鲁胺的作用的重要性介导方面。

图3 ZDHHC2借助抑制作用脂质过腐蚀物生产和铁身故，促使恩杂鲁胺耐药力性

04.ZDHHC2能够 USP19增强ACSL4泛素-淀粉酶酶体分解

ZDHHC2仅导致ACSL4蛋清层次（不导致mRNA），泛素-蛋清酶体治理和改善剂（MG132）不可逆转转ACSL4可生物降解，而自噬治理和改善剂（Baf-A1）未找到，证实其国家宏观调控依赖性泛素化可生物降解（图4A-C）；棕榈酰化蛋清组需求到4个泛素相应的蛋清，仅敲低USP19可变低ACSL4蛋清层次（不导致mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4进行彼此反应（GSTpull-down/PLA认证），凭借治理和改善ACSL4的K48位泛素化拉长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前茅腺癌组建集成块展现ACSL4与USP19蛋清层次正相应的，与ZDHHC2负相应的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2确认USP19提高网站ACSL4的泛素-血清酶体降解塑料

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19直观融合，融合区域划分为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT测试性表明USP19具备内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选表示，仅ZDHHC2敲除可更为明显大大减少USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过形容可增加其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化淀粉酶组及变动测试性表明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变动体棕榈酰化关卡更为明显大大减少（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗削其与ACSL4的结合在一起

ZDHHC2过表达爱可缩短USP19与ACSL4的彼此之间反应，TTZ1治疗或ZDHHC2敲除则资料该反应（图6A-C）；USP19C152S基因变异体与ACSL4通过更强，可重要资料铁死掉视频、提高了恩杂鲁胺脆弱性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁死掉视频刺激，验证ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的非特异朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会大削其与ACSL4的能够 能力，而使根据可以抑制铁消失来有利于促进抗药理作用

07.ZDHHC2抑制作用剂TTZ1的功效与安全可靠性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不需要决定ACSL4技术程度、铁窒息身故指標及恩杂鲁胺比较敏非理性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1比较过敏/抗药组织细胞及恩杂鲁胺抗药PDX模形中，TTZ1可有效完全恢复ACSL4技术程度、激活码铁窒息身故、可逆抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联席使用的不决定小鼠网站权重、脾肾功用（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺加工处理后促使CRPC人体细胞的维持

短文总结ppt

本论述而对去势抵御性排头兵腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药一些问题，经由几组学介绍显示棕榈酰传递酶ZDHHC2是重要驱动器分子，导至恩杂鲁胺抗药；论述精英团队开发管理的ZDHHC2特喜欢的人仰中药制剂TTZ1可在CRPC组织细胞系和病患起源异种迁移（PDX）仿真模型中反转恩杂鲁胺抗药，表明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是解决CRPC抗药的可以使用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中异常的过表达出来，并可以抑制铁身亡逻辑图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱海洋生物技艺可出具好企业产品最热面、技艺管理体系最成熟改善的半胱氨酸装饰国产好企业产品，属于棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、氧化的回归、分离巯基，积少成多了雄厚的业务实践经验，机械助力一国产好的文章投稿。用作脂质新陈基础分解代谢验测区域的精耕者，拜谱海洋生物技艺创设了改善的脂质新陈基础分解代谢满足设计方案含有:MLT4500分子生物学高通芯片骁龙量靶向药物治疗治疗药物疗法脂质组、PLT5500常绿植物高通芯片骁龙量靶向药物治疗治疗药物疗法脂质组、靶向药物治疗治疗药物疗法脂质组（2500+）、短链脂肪含量的酸、分离脂肪含量的酸靶向药物治疗治疗药物疗法新陈基础分解代谢组及非靶向药物治疗治疗药物疗法脂质组、感谢在线咨询，战略合作共研!

基准期刊论文

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（选取论文资料有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）