裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）都是种至关能延年益寿的啮齿软体动物，最能延年益平均使用期约为34年——比体态相似的近亲鱼类深为一两个数据级！纵然其加长的平均使用期被觉得是作用差异微生物阶段的不适应组合名字的结论，但呵护裸鼹鼠受到遗传基因组不保持稳定（细胞衰老的关键标志牌）的大分子逻辑仍不知道。

2025年10月9日，同济高中寿命科学学与技木理工大学毛志勇/蒋颖团队合作在Science上发表了题为“A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging”的研究文章，揭开了裸鼹鼠长寿的终极秘密。环鸟苷-磷酸腺苷-磷酸合酶（cGAS）在同源重组（HR）修复中具有负调节功能，而在啮齿动物裸鼹鼠中，该功能通过其自身cGAS的四个特定氨基酸残基改变得以逆转。这种改变使裸鼹鼠的cGAS具备更强的基因组稳定能力，能抵消细胞与器官衰老，进而延长其寿命并提升健康寿命。

裸鼹鼠cGAS基本功能逆袭

与人与小鼠普遍存在其实质之间的关系

与人和猪小鼠cGAS相较，裸鼹鼠cGAS在DNA伤害反应迟钝中充分调动功能（图1A-D）。免疫性固色工作得出结论，裸鼹鼠cGAS过表达出来提速了RAD51的募集，RAD51是参予HR维修的关键所在整顿酶（图1E-F）。彗星核查验证，裸鼹鼠cGAS资料了染色体遗传组可靠的性，敲除cGAS则毁掉了染色体遗传组的可靠的性（图1G-H），这得出结论裸鼹鼠cGAS有助于HR维修以可靠的染色体遗传组。

图1 裸鼹鼠cGAS有利于促进HR修补以稳定可靠遗传基因组

蛋白酶回文序列重要性看见

二个酪氨酸更改，瓦解cGAS功能模块

通过融合裸鼹鼠和人N和C末端产生的嵌合体，发现裸鼹鼠C末端负责其对HR的刺激作用（图2A-B）。随后，将C端结构域划分为三个子结构域，修复效率分析表明，裸鼹鼠-C3结构域（444–554）增强了HR修复（图2C-D）。进一步鉴定了4个甲基化，S463D，E511K，Y527L和T530K，它们部分消除了HR刺激（图2E-G）。裸鼹鼠cGAS 4-aa突变体失去了对招募RAD51的刺激作用（图2H-I），而人cGAS 4-aa突变体逆转了对RAD51募集的抑制作用（图2J-K），四个残基在调节RAD51募集中的作用是保守的。

图2 四个核苷酸介导裸鼹鼠cGAS在资料HR中的用

分子结构机制化解释

裸鼹鼠cGAS进行FANCI-RAD50信号通路促进会HR修补

对辐照的裸鼹鼠细胞进行co-IP和质谱研究分析，确定了潜在的DNA修复因子作为裸鼹鼠cGAS促进HR的靶点，其中包括FANCI、RAD50和PARP1（图3A-E）。微照射实验表明，裸鼹鼠FANCI被招募到激光诱导的DSB中（图3F），且FANCI和RAD50相互作用（图3G-I），二者共同促进促进HR修复（图3J）。

RAD50与DNA的利用是DNA受伤症状中最初的群体事件组成，我们对利用HR进行DNA处理至关关键。印染质剥离 进行实验阐明，裸鼹鼠FANCI加速了DNA受伤后RAD50打开到印染质上（图3Q）。虽然，裸鼹鼠-大鼠cGAS的过表述加速了RAD50向印染质的募集（图3R）。必玩小心的是，吸引FANCI祛除了一种激励用途（图3S），阐明裸鼹鼠cGAS介导的RAD50募集必须 FANCI。

图3 裸鼹鼠cGAS不断增强FANCI-RAD50间接功能，催进RAD50募集

的文章个人心得体会

本科学研究最先从大分子本质，阐明了裸鼹鼠超级进化出加长平均寿命的管理处措施——顺利通过cGAS蛋清中4个指定区域碳水化合物的变换，瓦解其对HR清理的负的调节工作，而使加强DNA清理的能力、稳定的DNA组、廷迟萎缩（图4）。 某些遇到这不仅为“高效性DNA修理可缓减新陈代谢程序运行”的理论体系供应了间接实验室视听资料，更注重的是，它处世类抗新陈代谢论述开拓了新一代 根目录：进行靶向疗法改善cGAS蛋白酶（非常是这七个至关重要有机酸位点），优化网络DNA修理模式，只不过能是明天延长了人类历史健康保健期的管理的本质干涉方式。

图4 cGAS四核苷酸可以调节生殖细胞衰退、组织结构的老化和使用期

拜谱工作小结

本次突破性研究的背后，离不开精准的分子机制解析与多组学数据支撑。拜谱生物体作为国内领先的多组学技术服务公司，可提供完善成熟的核核苷酸组学、装饰组学、分泌组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，整合多组学数据进行深入挖掘分析，全面解析机制机理等，助力高分文章发表。欢迎咨询！

参阅专著：

Chen Y, Chen Z, Wang H, et,al. A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging. Science. 2025 Oct 9;390(6769):eadp5056. doi: 10.1126/science.adp5056.